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媒體報道

【南方都市報】以毒攻毒 用瘧原蟲治癌癥“有戲”

發表日期:2018-02-24來源:南方都市報來源:放大 縮小

  以毒攻毒,以病克病,這一做法常出現在武俠小說中。而瘧疾和腫瘤的組合,卻產生了類似的效果。

  中科院廣州生物醫藥與健康研究院陳小平研究員的團隊,與中國工程院院士鐘南山團隊等合作研究發現,瘧原蟲感染可以“激活”、“喚醒”對抗腫瘤的免疫系統,抑制腫瘤的生長和轉移。目前,已有10例腫瘤患者進行瘧原蟲治療方案治療,遠期效果仍待時間驗證。

  機緣

  兩張地圖顯示

  兩種疾病分布截然相反

  中科院廣州生物醫藥與健康研究院研究員陳小平將這兩種疾病關聯在一起,要從兩張地圖開始說起。1985年,陳小平還在讀研究生,老師在講瘧疾的流行病學課程時,掛出一張發病率的世界地圖。瘧疾在幾億年中與人類及人類祖先相伴相生,這是一種蚊子傳染的疾病,病原體是一種單細胞寄生生物,即瘧原蟲,這種生物會入侵紅細胞,導致發燒,在嚴重情況下會造成腦損傷和死亡。

  幾個星期后,老師在講腫瘤流行病學的課程時,又再引用了一張地圖,陳小平的腦子里快速閃現:為何兩種疾病的分布截然相反,一種疾病多的地方,另一種就低呢?“我覺得不敢相信?!?/p>

  彼時,世界衛生組織仍沒有疾病的公開數據庫,這一想法儲存在了他的腦海中。

  科研

  數據庫篩查+小鼠試驗

  發現兩病顯著負相關

  真正付諸研究,是在近20年后。2004年開始,陳小平的研究團隊,開始逐步試圖厘清二者間的關系。

  陳小平課題組的副研究員秦莉博士,與美國哈佛大學統計學家合作,利用世衛組織公開數據庫中1955年到2008年,53年的瘧疾發病率和腫瘤死亡率的縱向數據,通過模型分析,排除了時間、國家經濟水平、國家平均預期壽命等混雜因素的影響之后,得出結論:瘧疾發病率與腫瘤總死亡率呈顯著負相關。拿單個癌種一一分析,結果也是如此,瘧疾發病率與結腸癌、肺癌、乳腺癌、胃癌的死亡率之間呈顯著負相關。

  但是否還有偶然因素存在?2011年,小鼠的試驗又再一次印證:患了肺癌、結腸癌、乳腺癌和肝癌的小鼠,在感染了瘧原蟲后,壽命顯著延長。

  將患肺癌的小鼠分為兩個組別:一組自然生長,一組則接種瘧原蟲。解剖后發現,感染了瘧原蟲的小鼠,腦、腎、肝幾乎沒有轉移灶;但另一組,在重要器官中都有轉移灶?!隘懺x能顯著抑制腫瘤的轉移,這個結論很重要,因為腫瘤病人的死亡,主要是因為轉移?!?/p>

  原理

  瘧原蟲感染“喚醒”免疫系統“切斷”腫瘤血管

  這是個可稱為“瘋狂”的發現。但如果兩者確有關系,那瘧原蟲與腫瘤的“對抗”,誰在起作用?

  很早前,科學家們就發現,人體當中的T細胞這類免疫細胞,通過在體內“漫游”,破壞本不屬于人體內的其他細胞或已經改變了的人體細胞。但腫瘤細胞,卻脫離控制,不能被T細胞識別為“壞細胞”,致使免疫系統處于“睡眠”狀態。

  而陳小平的課題組發現,感染瘧原蟲后,人體的免疫系統,包括T細胞、N K細胞等,將被“喚醒”和“激活”?!拔覀儼涯[瘤小鼠的腫瘤解剖出來,會看到,大量的T細胞進入了腫瘤組織并且被激活了,它們可以殺傷腫瘤細胞?!?/p>

  研究也發現,瘧原蟲感染,治愈了大概10%的肺癌小鼠,且在治愈的肺癌小鼠中,再次接種同種類的肺癌細胞,不會長腫瘤,但接種其他類的腫瘤細胞,如肝癌細胞,卻長出了腫瘤?!罢f明了被治愈的小鼠建立了腫瘤特異性的免疫記憶?!?/p>

  “沒有瘧原蟲感染的腫瘤,組織里有大量的血管,但是有瘧原蟲感染,腫瘤組織很難找到血管?!标愋∑秸f,這意味著瘧原蟲感染還把腫瘤生長的“供應”渠道摧毀了。

  效果

  3例顯效6例待評估

  1例無效

  治一種病,就讓病人再得一種病。這一理念在歷史上,并非全無。瘧原蟲與其他疾病相克,也早有淵源。1917年,奧地利科學家Julius Wagner-Jauregg曾使用瘧原蟲感染療法,成功地應用于治療神經性梅毒。10年后,這位科學家榮獲1927年的諾貝爾醫學獎。這一方法,一直沿用到青霉素的誕生。從那以后,梅毒有了特效藥,瘧原蟲的治療方法退出歷史舞臺。

  “既然這種方法可以治療神經性梅毒,為什么不能用來治療腫瘤?”2016年,在鐘南山院士的支持之下,首個患者的臨床試驗通過廣州醫科大學附屬第一醫院倫理委員會的批準,兩個團隊合作,正式將瘧原蟲治療使用在晚期非小細胞肺癌上。

  陳小平介紹,在3例晚期肺癌患者的治療中,其中,有2例顯效。其中1例的治療效果讓人頗為驚喜:他的頸部的轉移病灶消失,肺部原發病灶,由原來的“螃蟹狀”變為“斑塊狀”,隨后通過微創手術切除了完整的腫塊。經病理檢查發現,他被切除的腫瘤組織內,有異常大量的免疫細胞浸潤,與一般肺癌組織有很大的區別?!罢f明瘧原蟲感染誘發的抗癌免疫反應發生在腫瘤組織內部,與小鼠模型研究觀察到的情況相似?!标愋∑秸f。

  目前這位患者身體狀況良好,已經出院回家休養,過著正常人的生活,但他是否被治愈,仍需要觀察四五年才能確定。

  在3例當中,也有1例病人,由于此前多次進行化療,身體免疫系統已經遭到了較大破壞,治療沒有起到效果。此外,還有另外2例晚期肺癌病人正在接受治療,尚未到療效評估的時間。

  之后,陳小平團隊進一步與廣州復大腫瘤醫院合作,將療法擴展到其他實體腫瘤。目前,已經有1例晚期前列腺癌患者治療結束出院,療效評估為有顯著療效。此外,還有3例晚期結腸癌和1例晚期肺癌患者正在接受治療,尚未到療效評估的時間。

  釋疑

  1.如何用瘧原蟲治療癌癥?

  打一針 病人隔天發一次高燒

  陳小平解釋,首先要給癌癥患者通過靜脈注射,打一針2ml感染瘧原蟲的紅細胞,瘧原蟲的數量控制在100萬個到500萬個之間。隨后,患者會頗有規律地,每隔一天發一次高燒,高至39℃甚至40℃,約兩個月以后,病人不再發燒。

  但瘧原蟲一直在體內,“就要每天檢測感染率,當病人1000個紅細胞有兩個紅細胞感染了瘧原蟲,就讓病人使用治療瘧疾的藥物———青蒿素,將瘧原蟲感染率壓到很低的水平”。病人的一個療程在3到6個月,結束之后,用大量青蒿素將病人體內的瘧原蟲殺滅。因為只需打一針,這一治療方法成本很低。

  2.得兩種疾病,病人能否耐受?

  理論上不會發生嚴重副作用

  癌癥患者還要再得一種疾病去治療,很多人疑慮副作用的大小。陳小平說,這一方法引起的最大的副作用是發燒,有的病人可能會出現輕微肝功能的損害。

  因為選用的是良性的間日瘧原蟲,而不是惡性的瘧原蟲種類,“而且有青蒿素等藥物可以治療,當年用瘧原蟲治療神經性梅毒時,曾引起的腎功能、肝功能衰竭等嚴重副作用,在這個年代理論上來說不會發生,目前還沒有在患者身上發現”。

  3.治療個體差異有多大?

  已制定評價機制

  患者免疫水平太差不能使用

  臨床試驗也發現,有1例病人,身體免疫系統此前已經遭到了較大破壞,治療沒有起到效果。

  瘧原蟲治療方法如果依賴病人自身免疫系統,是否難以定量控制,導致病例個體差異很大?陳小平說,通過臨床試驗的經驗總結,目前也已制定評價機制,對患者的免疫水平進行評價,“要是免疫水平很差就不能接受治療,而且病人起碼要有3-5個月的預期壽命”。

  4.腫瘤病人能否被治愈?

  需多種方法聯合

  最終效果仍待時間驗證

  陳小平說,動物試驗發現,有兩類腫瘤不能使用這一治療方法。包括跟EB病毒感染有關的淋巴瘤、鼻咽癌等,還有HPV病毒感染引起的宮頸癌等?!隘懺x感染可以激活EB病毒等的復制?!标愋∑奖硎?,接下來除了跟EB病毒、HPV病毒有關的腫瘤,“在動物試驗的基礎上,其他的腫瘤都要篩一遍,驗證是否有效”。

  陳小平說,目前這10例患者,雖有部分患者顯效,但仍然要通過幾年的時間進行驗證,之后也要積累大量的臨床樣本進行療效判斷。

  此外,并不能期待只通過這一種方法來治療腫瘤,“攻克癌癥最后的手段應該是聯合療法”。

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