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科研進展

廣州健康院發現帕金森癥線粒溶酶體胞吐的全新病理

發表日期:2022-04-14來源:放大 縮小

  4月13日,中科院廣州生物醫藥與健康研究院劉興國課題組和浙江大學田梅課題組合作在誘發帕金森癥的臨床藥物氟桂利嗪的機制研究上取得進展,研究發現氟桂利嗪誘導線粒體功能障礙并特別減少大腦中的線粒體數目,被誘導細胞通過線粒溶酶體(mitolysosome),一種溶酶體包裹著線粒體的新型細胞器互作結構,將線粒體排到細胞外,從而減少細胞中的線粒體總量,進而引發帕金森癥。該工作不僅發現帕金森癥中一條獨立于線粒體自噬外的全新線粒體質量控制模式,而且建立了一種基于化合物且無需基因操作制備無線粒體細胞的新方法。相關成果以Mitolysosome exocytosis, a mitophagy-independent mitochondrial quality control in flunarizine-induced parkinsonism-like symptoms”( 線粒溶酶體(mitolysosome)胞吐,氟桂利嗪誘發帕金森癥中不依賴于線粒體自噬的全新質量控制)為題以長文Article發表在Science子刊《科學進展》(Science Advances)上。

  帕金森癥這一衰老相關的退行性疾病極大的困擾著人們的健康和生活,隨著老齡化社會愈加嚴峻。與Parkinson這一名稱相關的PINK1-PARKIN介導的線粒體被自噬體吞噬而被清除,是帕金森癥的重要病因。而帕金森癥中,除了線粒體自噬外,是否還存在其他線粒體質量控制途徑來清除線粒體,一直是一個謎。藥物誘發的帕金森癥(Drug-induced parkinsonism)是僅次于原發性帕金森癥的第二大帕金森癥。在誘發藥物當中,氟桂利嗪(Flunarizine)和桂利嗪(Cinarizine),作為鈣離子通道抑制劑被廣泛用于治療眩暈、偏頭痛、癲癇、和外周血管疾病,誘導的帕金森癥占據著很高的比重。然而藥物誘導的帕金森癥的機制一直不清楚,制約著這類疾病的預防和治療。 

  研究發現,氟桂利嗪可以誘導小鼠產生類帕金森癥的表型,具體表現在:轉棒試驗中的運動協調能力下降,礦場實驗中的運動路程降低和水迷宮實驗的學習記憶能力減退等。病理學研究表明紋狀體的多巴胺濃度下降。采用正電子發射斷層顯像和X射線斷層掃描(PET-CT)表明腦的葡萄糖攝入升高,蛋白印跡更是證實了腦而不是其它器官中線粒體總量出現了顯著下降。在人神經前體細胞中,氟桂利嗪導致線粒體數目急劇下降,令人驚奇的是,3天后幾乎所有的線粒體影蹤全無。

  “線粒體去哪兒了?”,圍繞這一現象,隨后的機制研究發現氟桂利嗪可以誘發神經細胞中的線粒體與溶酶體通過一種直接融合的方式產生線粒溶酶體(mitolysosome),這一細胞器新型結構。Mitolysosome,是本研究創造的英文新詞匯。這一過程不依賴線粒體自噬的參與,mitolysosome隨后通過VAMP2/STX4依賴的囊泡形式的外排,而導致了細胞中的線粒體總量的下降。作者通過基于全基因組范圍CRISPR/Cas9敲除篩選結合基于mito-GFP線粒體總量標記進行了基因篩選并發現了調控這一過程的系列新基因。因為線粒體胞吐在病理生理環境中均發生,例如在神經元和星形膠質細胞可以釋放線粒體在腦內循環和轉移。本研究發現溶酶體依賴的新型線粒體胞吐途徑可能具有廣泛的生理病理意義。

  值得一提的是,通過氟桂利嗪處理可以產生一種完全去除線粒體的哺乳動物細胞模型。作者在人、鼠的多種細胞中都進行了嘗試并獲得了成功,由此可以獲得完全不含線粒體的真核細胞。這種新型細胞模型有著廣闊的應用前景:可以對帶有線粒體DNA突變的病人細胞的線粒體進行清除,結合線粒體傳遞技術矯正線粒體的遺傳缺陷;也可以直接通過這一不含線粒體干擾的新模型研究線粒體的新功能。

  中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院副研究員包飛翔為該論文第一作者,劉興國研究員和浙江大學田梅教授(現復旦大學人類表型組研究院執行院長)為該論文的共同通訊作者。本研究的帕金森癥表型部分與中山大學黎明濤教授團隊合作完成,線粒體自噬部分與南開大學陳佺教授團隊合作完成,并得到鄭州大學等多個團隊的合作。

  研究獲得國家重點研發項目、中科院、國家自然科學基金、廣東省和廣州市的經費支持。

  論文鏈接

  

  

  帕金森癥中線粒溶酶體(mitolysosome)胞吐新途徑

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