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科研進展

鈀催化2-異腈苯甲酰胺的不對稱偶聯—環化反應構建軸手性的2-芳基-和2,3-二芳基喹唑啉酮

發表日期:2021-02-14供稿:朱強來源:放大 縮小

  聯芳基旋阻異構(atropisomerism)是眾多旋阻異構現象中最普遍的一種。一般認為當旋阻能壘ΔG30 Kcal/mol且兩個芳基具有非對稱結構時,它就具有穩定的軸手性。ΔG越大,軸手性越穩定;而20 < ΔG < 30 Kcal/mol這類具有不穩定軸手性的分子在合成中應當避免,特別是在藥物分子的設計與合成中;ΔG < 20 Kcal/mol可以認為沒有旋阻異構。具有穩定軸手性的聯芳基結構廣泛存在于手性配體,手性催化劑,天然產物,藥物和生物活性分子中,因此,對映體選擇性合成具有穩定軸手性的聯芳基化合物是近年來不對稱合成領域的熱點,涌現出大量的優秀的合成方法。這些方法從合成策略上大致可以分為三類,分別是:1)兩個芳基物種之間的不對稱偶聯,即構建手性軸;2)通過不對稱環化或者從環狀化合物的去中心手性芳構化,構建聯芳環結構中的一個芳環;和3)對前手性的聯芳環結構的修飾,包括不對稱去對稱化,C-H鍵官能化,不對稱開環等。而第4種策略,即通過同時構建二芳基軸和芳環,在軸手性聯芳基化合物的不對稱合成中鮮有報道,目前僅有兩例,而且都是兩個五員雜環相聯的結構。

  異腈是一類特殊的具有形式上的二價碳的結構,它參與的多組分反應,如Ugi反應廣為人知。此外,異腈在對過渡金屬物種特別是鈀物種的遷移插入反應中有著廣泛的應用,表現出與CO類似的化學性質,但在產物結構上更具復雜性和多樣性。但是,異腈基團和過渡金屬之間的強配位能力嚴重影響了手性配體和鈀的配位,導致了鈀催化的異腈插入即亞胺化反應很難實現不對稱轉化。中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院朱強研究員課題組長期以來致力于官能化異腈參與的新反應研究,他們利用官能化異腈的策略,成功地在鈀催化的不對稱的環亞胺化反應方面取得突破。他們先后實現了官能化異腈的不對稱去對稱化C-H活化的策略實現了中心手性(ACS Catal. 2017, 7, 3832.)和平面手性 (Org. Lett. 2018, 20, 1837.)的構建,首次將鈀催化的不對稱異腈插入反應的ee值提高到90%以上。近日,他們又把這一策略成功應用到軸手性化合物的合成上。

  在該反應中,N-烷基-2-異腈基苯甲酰胺和2,6-二取代的碘苯化合物在鈀催化的條件下能夠以高收率和高對映選擇性的合成軸手性2-芳基喹唑啉酮。這一反應的創新點主要體現在以下四個方面:1)拓展了合成軸手性聯芳基化合物的第4條策略,即在構建二芳基軸的同時環化芳構化,實現了兩個不同的六員環的軸手性聯芳基化合物的合成;2)首次實現了軸手性的2-芳基喹唑啉酮的合成,以往的合成都是集中在3N-芳基手性軸的構建。DFT計算表明所合成的化合物旋阻能壘ΔG>32 Kcal/mol,熱穩定實驗表明,其中一個化合物的甲苯溶液加熱到110 oC,12個小時以后沒有觀測到消旋;3)當用N-2,4-二甲氧基苯基)-2-異腈基苯甲酰胺作為官能化異腈底物時,能夠以中等的非對映選擇性和優秀的對映選擇性獲得同時包含兩個手性軸的2,3-二芳基喹唑啉酮化合物。為相鄰兩根手性軸的同時構建提供了新的思路;4)合成的軸手性的2-芳基喹唑啉酮可以成功轉化成結構獨特的N,P配體,在初步的鈀催化的不對稱烯丙基烷基化(AAA)中表現出良好的不對稱誘導效果。

  總之,這一研究不僅為合成軸手性聯芳基化合物以及多個手性軸的同時構建提供了新的思路,也為研究具有軸手性的2-芳基喹唑啉酮這類新化合物的生物活性以及其衍生物在有機合成中的應用奠定了基礎,同時這也是官能化異腈在鈀催化的不對稱環亞胺化中應用的成功范例。 

  相關工作于2月10日發表在J. Am. Chem. Soc. 上,論文第一作者為廣州健康院2016級博士研究生滕帆,朱強研究員、羅爽副研究員為共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金、生物島實驗室前沿研究項目、廣東省自然科學基金、廣西“八桂學者”計劃項目的支持。同時,該研究也得到中科院超級計算中心廣州分中心的支持。

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