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科研進展

科學家揭示異染色質松散因子“開鎖-微信”模式

發表日期:2017-10-17供稿:干細胞所 劉興國來源:放大 縮小

  10月12日,中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院劉興國課題組以Gadd45a opens up the promoters regions of miR-295 facilitating pluripotency induction為題的研究論文,在線發表在Cell Death and Disease上。研究人員發現在體細胞重編程為誘導多能干細胞過程中,異染色質松散因子Gadd45a特異結合在miR-295啟動子上并打開啟動子區,激活miR-295的表達,從而提高重編程效率。該研究揭示了Gadd45a精確靶向miR-290 cluster來調控細胞命運轉變的新通路,是非編碼RNA在染色質水平被精確開啟的新模式。 

  短鏈非編碼RNAs(microRNAs,miRNAs)參與調控了諸如發育、代謝、癌癥等多種生理病理過程。近年來,研究報道miRNAs在多能性維持和細胞編程與重編程過程中發揮著非常重要的作用,然而細胞命運調控中miRNAs在染色質水平如何被調控的表觀遺傳機制仍然是個謎。 

  研究團隊前期發表在EMBO Reports上的研究篩選到異染色質松散因子Gadd45a作為新型因子,開發出新的更高效的重編程方法。研究組運用轉錄組學系統鑒定Gadd45a的miRNA靶點,發現在體細胞重編程過程中Gadd45a特異激活miR-290簇的表達。 

  研究組進一步研究發現,Gadd45a通過結合在miR-295的啟動子上,并打開啟動子區的染色質,使這一區域的H3K9Ac和H3K27Ac水平上升,激活miR-295的表達,從而提高了重編程效率。這就像細胞要獲得多能性,miR-295這條“微信” (miRNA signal)是必需的,但是被異染色質上鎖了、無法發出,而Gadd45a精確“開鎖”(opening the promoter regions),發出了miR-295這條“微信”,幫助細胞建立起多能性。這一工作是細胞命運調控中非編碼RNA在染色體水平被精確開啟的“開鎖-微信”(opening the promoter regions-miRNA signal)新模式。 

  細胞命運調控中Gadd45a-miRNA290簇精確作用的這一全新通路的發現具有重要意義。Gadd45a蛋白(生長抑制及DNA損傷誘導蛋白)是重要的應激因子,在細胞存在紫外、低氧、高溫、滲透壓、輻射等環境和藥物壓力時高表達;同時在發育、衰老、癌癥等生理病理中發揮重要作用。Gadd45a的作用機制主要是參與調控了細胞周期和DNA損傷修復。miR-290簇在多能干細胞中高度表達,通過調控細胞周期、多能性基因表達等來參與多能干細胞的自我更新和胚胎的早期發育,而新發現的Gadd45a和miR-290簇精確作用在以上多種應激、發育、病理條件下可能都發揮重要作用。 

  本研究獲得科技部、中科院、國家自然科學基金、廣東省和廣州市的經費支持。

  體細胞重編程過程中Gadd45a激活miR-295開鎖-微信新模式 

 

 

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