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科研進展

廣州生物院在克服非小細胞肺癌耐藥研究方面獲得新突破

發表日期:2013-07-04朱丹萍 供稿:化學所 徐田鋒,科教處 管韻苗來源:放大 縮小

肺癌是嚴重威脅人類健康的重大疾病,非小細胞肺癌(NSCLC)則占所有類型肺癌的85%以上。

表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑易瑞沙(Gefinitib)和特羅凱(Erlotinib)等已在臨床治療非小細胞肺癌病人中獲得巨大成功,但其耐藥問題也日益突出,耐藥的主要原因是EGFR T790M突變,約占耐藥病人總數的50%。目前雖有第二代EGFR 非可逆抑制劑(Canertinib、Afatinib、Neratinib、Pelitinib等)進入臨床試驗,但這些分子對EGFRT790M突變體的選擇性差,造成藥物臨床耐受劑量較低,在其最大耐受劑量(MTD)下,藥物無法在體內達到其有效濃度而使得對多數耐藥病人無效。多數臨床試驗也已被迫終止。

開發具有高特異性EGFR T790M突變體抑制劑已成為解決Gefitinib等藥物臨床耐藥的一個重要策略,但進展緩慢。2009 年Nature雜志報道得第一個選擇性了EGFR T790M非可逆抑制劑WZ4002,但因為知識產權糾紛無法進一步開發;2012年美國Clovis Oncology 公司才啟動了其選擇性的EGFRT790M 突變體抑制劑CO-1686的I期臨床研究,但該化合物選擇性一般,僅為25倍(Kd(EGFRWT)/ Kd(EGFRL858R/T790M ) = 25)。

廣州生物醫藥與健康研究院丁克博士研究團隊通過多年努力,成功設計和合成了Pyrimido[4,5-d]pyrimidin-4(1H)-one類化合物作為全新的特異性EGFR T790M抑制劑。代表性化合物3g對EGFRT790M/L858R 的Kd為2.6 nM,其選擇性高達120-240倍。進一步研究表明,化合物在較高濃度下對其它456激酶不產生明顯抑制,是目前特異性最高的EGFR T790M突變體抑制劑之一。同時3g也可有效地抑制攜帶EGFRL858R/T790M 突變的耐藥性H1975肺癌細胞的增殖(IC50為86nM),而對攜帶EGFRWT的正常細胞不產生明顯的抑制作用(IC50> 10mM)。相關結果已在J. Med. Chem. (2013, 56,4738–4748) 和Angew. Chem. Int. Ed. (2013, 52, DOI: 10.1002/anie.201302313, 影響因子13.7)等雜志在線發表。

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