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廣州生物院發現增強而非抑制谷氨酸激酶可以殺死結核分枝桿菌

發表日期:2019-06-21來源:感染與免疫中心 張天宇放大 縮小

  結核病(tuberculosis, TB)是由結核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis, Mtb )引起的致死性疾病,由于抗TB藥物相繼的出現,曾經一度銷聲匿跡。然而隨著耐藥Mtb、MtbHIV共感染以及其他免疫力下降人群感染Mtb不斷增加等,TB死灰復燃。根據世界衛生組織在2016年以來公布的數據,TB已經重新持續成為世界第一大傳染病,每年新發病例超過1000萬人,造成死亡的人數持續在160萬人以上。糟糕的是50多年來,沒有新的抗TB一線藥物出現,研發新型高效、低毒的新型抗TB藥物迫在眉睫。 

  目前靶向篩選抗TB藥物研發的策略幾乎都是尋找Mtb關鍵代謝酶的抑制劑。近日,中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院團隊聯合廣州市胸科醫院(劉健雄等)、深圳市第三人民醫院(黃乃淇)及奧爾巴諾瓦大學中心KTH皇家理工學院(周洋)等單位合作發現谷氨酸激酶(glutamate kinase, GK)可能成為抗TB藥物的新靶標。新的喹啉類化合物Z0930/Z0933(專利已授權ZL 201310385431.X)以前藥的形式起作用。其活性形式通過與脯氨酸競爭結合GK增強而非抑制GK的活性,可以破壞脯氨酸合成通路的反饋抑制,進而影響電子傳遞鏈,導致產生過多的活性氧(reactive oxygen species , ROS),從而殺死Mtb。突變的GK活性不受化合物Z0930/Z0933的影響,從而導致Mtb可以忍受較高濃度這類化合物。GK的突變點A226S可能位于Z0930/Z0933結合位點(圖1)。本研究首次報道了小分子增強而不是抑制代謝酶的活性可成為潛在抗結核藥物的新策略。相關研究成果以“Quinoline derivatives kill Mycobacterium tuberculosis by activating glutamate kinase”為題于2019614日在線發表于Cell系列子刊Cell Chemical Biology。

  該研究提示:1)GK可能成為抗TB藥物的新靶標;2)喹啉類化合物等經過優化、改造可能開發出具有新機制的抗Mtb的候選藥物;3)基于靶標的抗TB藥物發現策略,不應僅僅是篩選抑制劑,酶活性增強劑同樣也有望成為新藥。

  廣州生物院呼吸疾病國家重點實驗室暨廣州再生醫學與健康廣東省實驗室的國際博士生Gaelle G. Makafe、Muzammal Hussain為共同第一作者,劉勁松和張天宇為共同通訊作者,張建存課題組和朱強課題組給予了大力支持和協助。該研究受到了中國科學院項目(154144KYSB20150045, YJKYYQ20170036)大力支持,同時部分受到了廣東省海洋經濟發展專項(GDME-2018C003)和呼吸疾病國家重點實驗室項目(SKLRD2016ZJ003, SKLRD-OP-201919)的支持。文章第一作者及Chiwala Gift受到CAS-TWAS獎學金資助,Goverdhan Surineni受到了中科院CAS-PIFI和黃埔區開發區博士后項目的資助,張天宇受到了廣東特支計劃的支持。 

  文章鏈接:https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2451945619301722

  

  1. Z0933/Z0930殺死Mtb的作用機制示意圖 Schematic model of the killing mechanism of Z0933/Z0930 against Mtb.

  

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